Issue6
Current View on Urology Issue6
前立腺癌

(1)XMRVは前立腺癌の原因?
XMRV Is Present in Malignant Prostate Epithelium and Is Associated With Prostate Cancer, Especially High-grade Tumors.
Schlaberg R, et al.
Proc Natl Acad Sci U S A 2009;160:16351–6

Xenotropic murine leukemia virus–related virus (XMRV) は、γレトロウイルスのひとつで、これまでげっ歯類など動物では白血病など病原性があるものの、ヒトでは発がん性があるか確認されていなかった。334人の前立腺患者の23% にXMRV 蛋白が高グリソンスコアの癌組織で染色された。

  • コメント XMRV 感染と前立腺癌についての論文が急増している。エピジェノミクスの変化により不顕性感染が活発化した可能性もある。発がんの直接の因果関係が証明されると、XMRVの抗体価は、血清診断も可能であることから、診断、active surveillanceの可否など様々な分野で応用が可能かもしれない。


(2)ホットフラッシュ治療
Efficacy of venlafaxine, medroxyprogesterone acetate, and cyproterone acetate for the treatment of vasomotor hot flushes in men taking gonadotropin-releasing hormone analogues for prostate cancer: a double-blind, randomised trial.
Irani J, et al.
Lancet Oncol. 2010 Feb;11(2):147-154.

前立腺癌に対するLH-RHアナログ療法を受けた311人で、hot flushの治療効果をみるため、抗うつ薬であるvenlafaxine、抗アンドロゲン剤である medroxyprogesterone acetateおよび cyproterone acetateの3剤で二重盲検ランダマイズ試験を行った。その結果cyproterone acetateは他剤より有効にhot flashを抑制できた。

  • コメント ホットフラッシュの回数が1日7−10回もあることは驚きであったが、実際にホットフラッシュの治療を希望する人は少なかった。プロスタールをCABで用いると、Hot Flushの面ではビカルタミドでのCABよりも有利であるというエビデンスを裏付ける結果となっている。Urology 2009, 73(3): 635-640


(3)単一病巣前立腺癌は悪い
Clinicopathological behavior of single focus prostate adenocarcinoma.
Rice KR, et al.
J Urol. 2009 Dec;182(6):2689-94.

1159例の根治的前立腺全摘患者を検討したところ、8.9%にSingle focusの前立腺癌が検出された。multifocalな前立腺癌と比較し、Single focusの前立腺癌は断端陽性率、グリソンスコア8−10の割合、PSA再発が高いというデータだった。腫瘍容積の比較ではSingle focusのほうが大きかった。

  • コメント PSAスクリーニング時代では前立腺全摘を行うと2−3個の癌病巣が得られる。(Urology. 2002 Aug;60(2):264-9.) この論文では結果的に単一病巣のほうが癌としてより病理的に悪い、ことを初めて示した。現在のところ病巣が単一か術前に診断する方法はないものの、臓器を温存するfocal therapyの問題点も指摘している。


(4)スタチン服用と前立腺癌の病理
Is statin use associated with prostate cancer aggressiveness?
Loeb S, et al.
BJU Int. 2009 Nov 3. [Epub ahead of print]

根治的前立腺全摘除術を施行した1351例を解析した結果、504例がスタチンを内服していた。スタチン内服例は非内服例より、BMIが高かったが、腫瘍容積、PSA、断端陽性率が低かった。

  • コメント 観察研究のためエビデンスレベルは低いものの、スタチンの抗腫瘍効果以外に、医療へのアクセスやPSAスクリーニングなどの交絡因子が多く介在していると思われる。


(5)タキソテールの予後ノモグラム
Prediction of survival following first-line chemotherapy in men with castration-resistant metastatic prostate cancer.
Armstrong AJ, Garrett-Mayer E, de Wit R, Tannock I, Eisenberger M.
Clin Cancer Res. 2010 Jan 1;16(1):203-11.

ホルモン不応性前立腺癌に対してタキソテールを用いたTAX327試験において、生命予後を予測するノモグラムを作成した論文。疼痛、PS、アルカリフォスファターゼ値、肝転移などが治療前因子として検出され、治療後については、PSA値、疼痛、腫瘍量が有意な因子として挙げられている。

  • コメント TAX327試験の背景がよくわかる論文。予後予測は治療をいつまで続けるべきか、患者、治療者双方に有用な情報を提供する。化学療法導入早期の疼痛やPSA上昇のflareについては治療を中止すべきでない。


(6)タキサン系薬剤の標的分子
Inhibition of the androgen receptor as a novel mechanism of taxol chemotherapy in prostate cancer.
Gan L, et al.
Cancer Res. 2009 Nov 1;69(21):8386-94. Epub 2009 Oct 13.

タキサン系薬剤がなぜ内分泌不応癌(CRPC)に効果があるのか、細胞レベルで研究した論文。タキサン系薬剤はがん抑制遺伝子PTENの存在下でアンドロゲン受容体の発現と活性を阻害する。

  • コメント ドセタキセルはなぜCRPCに効果があるか、新しい角度から解析した論文。PTENが喪失した癌では効果がないが、PI3K阻害薬の存在下では効果が復活する。mTOR阻害薬との併用もありうるか?


(7)PSA最低値が予後に関係する
Natural history of persistently elevated prostate specific antigen after radical prostatectomy: results from the SEARCH database.
Moreira DM, Presti JC Jr, Aronson WJ, Terris MK, Kane CJ, Amling CL, Freedland SJ.
J Urol. 2009 Nov;182(5):2250-5. Epub 2009 Sep 16

根治的前立腺全摘除術を施行された1156名の解析から、PSA nadirが 術後6ヶ月以内にPSA0.03以下にならなかった患者では10年生存率は63%と、0.03以下になった患者の80%に比べて有意に低く、DFSも低かった。術後のPSAの最低値(nadir)は、前立腺癌術後の再発や死亡率のリスクを評価する独立した指標として有用である。

  • コメント PSA nadir(ネイダーと発音する)についてのまとまった数の論文。PSA nadirはPSADTとは相関しないことから、PSA nadirは残存腫瘍量を、PSADTは腫瘍の生物学的特性を示していると考えられる。


(8)抗菌剤で下がるPSA
Prostate Specific Antigen Decrease and Prostate Cancer Diagnosis: Antibiotic Versus Placebo Prospective Randomized Clinical Trial.
Stopiglia RM, et al.
J Urol. 2010 Jan 18. [Epub ahead of print]

前立腺炎が存在するとPSAが高値になることは一般的に知られている。PSAが2.5から10ng/mlで4型の無症候性前立腺炎を含む200名の患者に抗菌剤とプラセボを投与した。両群とも約半数の患者でPSAが低下したが、そのうち約3割に前立腺癌が検出された。フォロー中にPSAが低下しても前立腺癌が存在しないということにはならない。

  • コメント 高値だったPSAが下がってしまうと生検はしづらいものだが、結局PSAの値は癌のみを反映しているわけではない。


(9)小さい前立腺では癌も悪い
Effect of prostate size on pathological outcome and biochemical recurrence after radical prostatectomy for prostate cancer: is it correlated with serum testosterone level?
Kwon T, et al.
BJU Int. 2010 Jan 8. [Epub ahead of print]

PSA20以下で根治的前立腺全摘除術を受けた576名で、前立腺サイズとテストステロン値を検討した報告。前立腺サイズが小さいほど病理組織学的に悪性で、被膜外浸潤陽性、PSA再発が高かった。テストステロンと前立腺サイズには正の相関がみられ、テストステロン低値はグリソンスコア8以上と相関がみられた。

  • コメント PCPT trialでは、結局フィナステリドの体積縮小効果が、高グリソン癌の検出率が高くなった原因というのが公式コメントになったが、生物学的にははたしてどうなのか?小さい前立腺は手術も難しい…


(10)骨髄由来間葉系幹細胞移植が骨転移を阻止する
Therapeutic potential of adult bone marrow-derived mesenchymal stem cells in prostate cancer bone metastasis.
Chanda D, et al.
Clin Cancer Res. 2009 Dec 1;15(23):7175-85.

PC3細胞を用いた骨転移モデルに骨髄由来の間葉系幹細胞を移植すると前立腺癌の骨転移巣が周囲組織の造骨性変化により抑制されたとする論文。幹細胞を骨破壊性病変をともなう骨転移癌の治療に使用できる可能性を示唆している。

  • コメント 骨転移で見られる骨硬化像はむしろ生体の応答反応だと考えられる。骨髄由来間葉系幹細胞を増やすことができれば骨転移は予防、あるいは治療できるか興味深い。


(11)前立腺癌サバイバーへのホルモン補充療法
Testosterone replacement in prostate cancer survivors with hypogonadal symptoms.
Leibowitz RL, et al.
BJU Int. 2009 Nov 5. [Epub ahead of print]

前立腺癌の初期治療を受け、LOH症候群(late onset hypogonadism)を来たした96名にテストステロンゲルによる治療を行った。41名にPSAの上昇がみられたが、画像上病勢が進行したのは7名のみであった。約3割が3年にわたってPSA上昇なくテストステロン補充療法を受け、デュタステリドを併用していた。

  • コメント 前立腺癌の根治治療後PSA値が低値であればテストステロン補充療法を行うことが一般的になってきている。デュタステリドの併用は、安全性を高めると考えられる。


(12)前立腺解剖2010
A critical analysis of the current knowledge of surgical anatomy related to
optimization of cancer control and preservation of continence and erection in
candidates for radical prostatectomy.
Walz J, et al.
Eur Urol. 2010 Feb;57(2):179-92.

尿禁制と勃起機能を考慮した前立腺解剖のまとめ。前立腺被膜の構成を始め、詳細に図示されている。

  • コメント 30年の前立腺全摘手術のための局所解剖の集大成。Must see it!


(13)前立腺全摘後の勃起機能
Prediction of sexual function after radical prostatectomy.
Briganti A,et al.
Cancer. 2009 Jul 1;115(13 Suppl):3150-9.

根治的前立腺全摘術後の勃起機能についてのメタアナリシス。ペニスリハビリテーションにも言及している。

  • コメント 勃起機能の温存には、interfascial に剥離面を取ること、accessory
    pudendal artery (APA)を温存すること、術後早期から何らかの方法で勃起をさせ、陰茎海綿体の線維化を防ぐことが重要。


(14)内分泌療法中の糖尿病と心血管疾患発症
Diabetes and cardiovascular disease during androgen deprivation therapy: observational study of veterans with prostate cancer.
Keating NL, et al.
J Natl Cancer Inst. 2010 Jan 6;102(1):39-46. Epub 2009 Dec 7.

37443名の局所前立腺癌患者で糖尿病、冠動脈疾患、心筋梗塞、突然死、脳梗塞の発症について検討した。なんらかのアンドロゲン除去療法を受けた患者は14597名(39%)おり、LH-RHアナログの単独療法を受けていた患者は、すべての疾患のリスクが上昇していた。

  • コメント 前立腺癌の治療層が若年化し、その結果、根治治療後の観察期間も含めた治療期間が長期化していく場合に、リスク、ベネフィットを明確にする必要が出てくる。ではどうしたらよいか?


(15)運動療法で健康に!
Combined resistance and aerobic exercise program reverses muscle loss in men undergoing androgen suppression therapy for prostate cancer without bone metastases: a randomized controlled trial.
Galvão DA, et al.
J Clin Oncol. 2010 Jan 10;28(2):340-7.

アンドロゲン除去療法を受けている57例で、運動介入群と通常の診療にわけ3ヶ月後に評価した。運動群では、筋肉量が増加するのみならず、QOLが改善、倦怠感は減少し、CRPが低下した。

  • コメント 内分泌療法中でも、自転車こぎと筋トレが効果があることを示した画期的な論文。筋力がアップし身体機能が改善する半面、PSAは変化せず、CRPが減少した。
    ちなみにCRPはCRPCの予後因子でもある。(Cancer. 2008 Jun;112(11):2377-83.)


(16)男性不妊は悪性度が高い前立腺癌のリスク因子
Increased risk of high-grade prostate cancer among infertile men.
Walsh TJ, et al.
Cancer. 2010 May 1;116(9):2140-7.

カリフォルニアで1967−1998に、不妊のチェックを受けた22562人の追跡調査を行った。前立腺癌発症率は、年齢及び地域でマッチさせた対照群と比較した。男性不妊群では2.0倍前立腺癌の発症率が高く、高グリソン癌は2.6倍高かった。

  • コメント PSAスクリーニングの是非が喧しいが、癌死を減らすにはPSAスクリーニングが最適であることは言うまでもない。特にこのようなリスクのある人へ向けたメッセージが必要。


(17)デュタステリドによる化学予防
Effect of dutasteride on the risk of prostate cancer.
Andriole GL, et al.
N Engl J Med. 2010 Apr 1;362(13):1192-202.

デュタステリドの前立腺癌予防効果を、生検陰性でPSA 2.5-10 の6729 人に4年間行った。前立腺癌は服用群で22.8%減少したが、高グリソン癌の頻度は変わらなかった。

  • コメント より完全な、5RIであるデュタステリドでのchemoprevention研究。今後Active surveillanceなどにも応用されるであろう。N Engl J Med. 2010 Apr 1;362(13):1237-8.ではWalshがPCPT同様辛口のコメントを展開している。


(18)デュタステリドとタムシロシンのBPHへの効果
The effects of combination therapy with dutasteride and tamsulosin on clinical outcomes in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia: 4-year results from the CombAT study.
Eur Urol. 2010 Jan;57(1):123-31.
Roehrborn CG, et al.

50歳以上の4844人のBPH患者でタムスロシンとデュタステリドの効果を4年間検討した。
デュタステリドおよび併用療法は尿閉と手術のリスクを減少させた。

  • コメント MTOP studyと共通するが、長期的にはタムスロシンを中断して、デュタステリド単独治療にしても併用療法とは治療効果はあまり変わらない可能性がある。


(19)膀胱壁厚でOABが判定できる
Ultrasonographic bladder measurements can replace urodynamic study for the diagnosis of non-monosymptomatic nocturnal enuresis
Tafuro L, et al.
BJU international (2010) vol. 105 (1) pp. 108-11

夜尿症ではOABを伴うことが多い。455人の夜尿症の患児(平均年齢9,58歳)において膀胱壁厚とウロダイナミック検査でのOAB所見が相関した。膀胱充満時の膀胱壁厚3mm以上、膀胱が空の時に膀胱壁5mm以上の条件で抗コリン剤を用いた治療を開始したところ、76%は膀胱厚が正常化した。

  • コメント 優れた臨床観察が患者に福音をもたらす。成人でも膀胱壁厚はOABと関係する。(Panayi DC, Neurourol Urodyn. 2010 Feb 1.)


(20)NGFはOABのバイオマーカー
Urinary nerve growth factor is a better biomarker than detrusor wall thickness for the assessment of overactive bladder with incontinence
Hann-Chorng Kuo, Hsin-Tzu Liu, Michael B Chancellor
Neurourol Urodyn (2010) vol. 29 (3) pp. 482-7

81人のOAB患者において蓄尿時、最大尿意時の尿中NGFおよび膀胱壁厚を測定した。尿失禁型のOAB患者においては有意に尿中のNGFが上昇していた。

  • コメント 神経成長因子(NGF)がOABのバイオマーカーとして注目されている。NGFトランスジェニックマウスでは、膀胱で肥満細胞が増加し、膀胱反射が過敏になる。(Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2010 Mar;298(3):R534-47.)


(21)神経刺激でOABを治療
Randomized trial of percutaneous tibial nerve stimulation versus Sham efficacy in the treatment of overactive bladder syndrome: results from the SUmiT trial
Kenneth M Peters, et al.
The Journal of Urology (2010) vol. 183 (4) pp. 1438-43

220人のOAB患者を2群にわけ脛骨神経の経皮的刺激療法の2重盲験試験を行った。治療群では54.5%の改善を認め、コントロール群では20.9%であった。

  • コメント 女性の冷えによいといわれる太谿のツボあたりを刺激しているようだ。鍼治療おそるべし!


(22)男性の膀胱でのエストロゲンの作用
Sex Steroid Receptors in Male Human Bladder: Expression and Biological Function.
Chavalmane AK, et al.
J Sex Med. 2010 Apr 20. [Epub ahead of print]

OABをはじめとする排尿障害では酸化ストレスにより膀胱平滑筋において、RhoA/ROCK経路が活性化している。In vitroでエストロゲンを投与すると、RhoA/ROCK経路が活性化されることから、相対的なエストロゲン過剰が排尿障害の要因となる可能性がある。

  • コメント RhoA/ROCKは血管疾患、高血圧、糖尿病などひろく生活習慣病に関連する。エストロゲンは膀胱にとっては悪玉のようだ。


(23)バルデナフィルはOABに効く
Vardenafil modulates bladder contractility through cGMP-mediated inhibition of
RhoA/Rho kinase signaling pathway in spontaneously hypertensive rats.
Morelli A, et al.
J Sex Med. 2009 Jun;6(6):1594-608.

高血圧発症マウス(SHR)では、膀胱収縮間隔が短縮し、膀胱容量が少なかったが、PDE5阻害薬バルデナフィルの投与により改善した。バルデナフィルはcGMPを増加し、RhoA/ROCK経路を阻害する。

  • コメント EDにおいてもRhoA/ROCK経路が活性化している。(Li WJ, et al. J Sex Med. 2010 Mar 2) RhoA/ROCK はLUTS-ED連関の標的であろう。


(24)テストステロン値と排尿障害
Serum sex hormones and the 20-year risk of lower urinary tract symptoms in community-dwelling older men.
Trifiro MD, et al.
BJU Int. 2010. [Epub ahead of print]

前立腺癌が検出されていない158名で、LUTSとテストステロンの関係を20年間フォローアップし検討した。テストステロン、フリーテストステロンともに高値の群では、20年後のIPSSが有意に少なかった。

  • コメント テストステロンは泌尿器臓器についてもアンチエイジングホルモンの可能性がある。テストステロンはROCK(RhoA)の活性化を抑える可能性がある。 (J Sex Med. 2007 May;4(3):620-30)


メンズヘルス

(25)スタチンはテストステロンを低くする
The Effect of Statin Therapy on Testosterone Levels in Subjects Consulting for Erectile Dysfunction. Corona G, Boddi V, Balercia G, Rastrelli G, De Vita G, Sforza A, Forti G, Mannucci E, Maggi M.
J Sex Med. 2010 Feb 5. [Epub ahead of print]

EDのある3484名(平均51.6歳)の患者について検討したところ、244名、7%がスタチンを内服しており、スタチン内服群では有意にテストステロンが低値であるのみならず、精巣体積の減少や性腺機能低下症に伴う症状がみられた。

  • コメント 脂質異常症のカットオフ値は、日本人は低すぎるといわれている。コレステロールの下げすぎはQOLによくない。


(26)テストステロンは社会活動に影響する
Prejudice and truth about the effect of testosterone on human bargaining behaviour.
Eisenegger C, et al.
Nature. 2010 Jan 21;463(7279):356-9.

テストステロンの社会的な作用と言えば、攻撃性を増すことによって自己中心的あるいは反社会的な行動に関係すると考えられてきた。女性においてプラセボとテストステロン経口剤を服用した群で、社会活動における判断が影響されるか検討したところ、テストステロン服用群では、ものごとをフェアに判断する傾向(ここでは金銭を公平に分ける)が有意に高まった。

  • コメント
    一般にテストステロンが高い(とみなされる)ヒーローは、体制に申し立てをすることが存在価値となるが、公平性を強く訴えることが特徴である。おばあさんは公平だがおじいさんは不公平になる!?

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