Issue9
Current View on Urology Issue 9
前立腺癌

1.PSA検診は推奨グレードD!?

Screening for prostate cancer: a review of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force Chou R, et al.:Ann Intern Med. 155:762-71, 2011

米国疾患予防医療行為作業部会(U.S. Preventive Services Task Force: USPSTF)がPSA検診を受けると前立腺癌死または総死亡数が減少するか、検診の有害事象は何か、8/任砲茲蠢甦に発見された前立腺癌を治療することによる利益と不利益は何か、を検討した。前立腺癌検診に関する臨床試験のうち、もっとも規模が大きく質の高い2つの試験(ERSPC,PLCO)では、相反する結果が報告されていた。ERSPCにおいては、55歳から69歳の男性では検診を実施しない場合に比べ、検診によって9年後の前立腺癌死亡リスクが低下したが、PLCOでは、10年後の前立腺癌死に関して有意な効果が見いだされなかった。前立腺生検実施後に0.5〜1.0%の頻度で重篤な感染症または尿閉が発生した。
PSA検診により前立腺癌死亡リスクはわずかに低下するか、あるいは低下しない一方、PSA検診後の精密検査および治療は患者の不利益を伴うため、PSA検診は行われるべきでない。

  • 米国の保健社会福祉省において、個々の疾患に対する予防施策の効果がどの程度あるかを臨床疫学的な観点から評価する独立した機関がUSPSTFである。メンバーの多くがプライマリーケアの医師というのも重要だ。この内容は正式なステートメントとして、何とAUA会期中に、USPSTFから発表された。この論文の問題点はN Engl J Med. 365: 1951-3, 2011を読むとよくわかる。日本でも厚労省研究班が同様のステートメントを出して物議を発した。「ふざけるな」と言う前に、日本でも米国でも、臨床疫学者やプライマリーケアの医師はなぜPSA検診に否定的なのかをじっくり考えてみるべきだろう。Walshが吠えているコメント(J Urol. 187:1267-8, 2012)を読むと、プライマリーケアの医師は、異常値の対応をめぐって患者の相談を受けなくてはならない点で、PSAが嫌いなことがわかる。結局PSAは「治療を要する前立腺癌」のスクリーニングに最適なバイオマーカーではない。僕らが「不必要な生検を回避する」ことを学会「ネタ」でなくきちんと臨床に定着するには、つまるところ、画像診断が進化することではないだろうか。



2.MRI拡散強調画像が注目されている

The emerging role of diffusion-weighted MRI in prostate cancer management
Lawrence EM, et al.:Nat Rev Urol. 9:94-101, 2012
前立腺癌診断での拡散強調画像(DW-MRI)についてのレビュー。DW-MRIを組み合わせることでactive surveillanceや治療効果の評価、再発だけでなく、癌の悪性度診断にも有用な可能性がある。

  • 治療すべき癌を非侵襲的な方法で判断するためには、局在に加えて悪性度診断が必要。また、悪性度がわかればfocal therapyも可能になる。ニューヨークのDr. Tewariは、apparent diffusion coefficient(ADC)値を見て、神経温存のレベルを決めていた。ADC値については、日本発のJ Magn Reson Imaging. 33: 167?72, 2011がよい論文。



3.65歳以下は前立腺全摘の予後がよい

Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer
Bill-Axelson A, et al.:N Engl J Med. 364:1708-17, 2011

根治的前立腺全摘除術とwatchful waitingを受けた695名の患者を15年間フォローした。根治的前立腺全摘除術を受けた347名のうち166名が、watchful waiting348名のうち201名が死亡した(p=0.007)。疾患特異的死亡率を比較したところ、それぞれ14.6%と20.7%であり、有意に根治的前立腺全摘除術の予後が良好であった。特に65歳以下では手術群で総死亡率が減少した。

  • 主にT2以上の癌が主体のコホートであり、PSAスクリーニングによって診断されたものではないが、low-risk群においてもwatchful waiting群に癌死が多いことは注目すべき。PSA値だけでactive surveillanceを行うことは、危険である。



4.運動が前立腺癌の進行を抑える

Physical activity after diagnosis and risk of prostate cancer progression: data from the cancer of the prostate strategic urologic research endeavor
Richman EL, et al.:Cancer Res. 71:3889-95, 2011
限局性前立腺癌患者を対象として、運動量が治療後の癌の進行に影響を与えるかCaPSUREデータベースにおいて前向きに検討した。1,455名の前立腺癌患者のうち、約2年間の観察期間で45名が生化学的再発、66名が治療方法の変更、3名が骨転移、3名が癌死を生じた。週に3時間以上のウォーキングは、それ以下の運動より癌の進行が57%低かった。活発な運動は限局性前立腺癌の進行を遅らせる可能性が示唆される。

  • 運動は癌予防のみならず、治療後の進行を抑制することが注目されている。ただし、このコホートでは運動量が少ない群には肥満者が多い。日本人のように比較的BMIが低い場合にもこれがあてはまるかは検討の余地がある。



5.4ヵ月でもホルモンは効く

Radiotherapy and short-term androgen deprivation for localized prostate cancer
Jones CU, et al.:N Engl J Med. 365:107-18, 2011

局所前立腺癌に対して、放射線治療に4ヵ月間のアンドロゲン除去療法(ADT)を加える効果を検討した。PSA20ng/mL以下でT2b以下の癌患者1,979名を対象とし、放射線療法単独または放射線治療前後4ヵ月の短期間ADT併用に無作為割り付けした。ADT併用群の10年OSが62%に対して、放射線療法単独群は57%であった。疾患特異的死亡率はそれぞれ4%、8%であった。ADT併用のOSと疾患特異的死亡率の改善はintermediate risk群においてみられ、low risk群ではみられなかった。

  • Bollaらの局所進行癌での結果(N Engl J Med. 360:2516-27, 2009)から、放射線治療では、長期間のADT併用が常識化しているが、T1,2癌においてもintermediate risk群では、わずか4ヵ月の治療でこれだけの予後の違いが出るというのは、あらためてADTの生物学的効果が大きいことを示している。一方、low riskではベネフィットがでないのは、neoadjuvant療法と共通するかもしれない。



6.ホルモン療法と心血管死亡

Association of androgen deprivation therapy with cardiovascular death in patients with prostate cancer: a meta-analysis of randomized trials
Nguyen PL, et al.:JAMA. 306:2359-66, 2011

前立腺癌に対するアンドロゲン除去療法(ADT)が心血管疾患による死亡リスクを高めるか、8つの臨床試験をメタ解析したところ、ADTは、心血管疾患による死亡と相関しなかった。11試験の解析では、ADTは前立腺癌特異的死亡率およびすべての疾患による死亡率を減少させていた。

  • ADTはカラダに悪いのか、前立腺癌死より先行して心血管死亡が起こるのか、なかなか結論が出ないが、この論文でも元々心疾患がある患者ではADTの分が悪いようだ。日本人ではJ-CaPのデータから、ADTは少なくとも期待余命を低下することはなさそう。(BJU Int. 98:573-9, 2006)



7.D2癌はそもそも骨密度が低い

Lateral spine radiographs before androgen deprivation treatment detect a high incidence of undiagnosed vertebral fragility fractures in men with advanced prostate cancer Mistry R, et al.:J Urol. 186:474-80, 2011

内分泌療法患者においては、骨粗しょう症の頻度が高いことが知られている。内分泌治療前の椎体骨折の頻度を、胸腰椎XP側面撮影を行い、T4-L5の圧迫骨折を定量的に評価した。202名の前立腺癌患者のうち63.9%にすでにGrade1以上の圧迫骨折を認め、骨密度が減少していた。

  • 骨転移があっても日本人では治療後の骨折の頻度がそもそも少ない(Int J Urol. 17:332-6, 2010)日本人が骨太なのか、あるいはビタミンD欠乏が少ないのか?



8.Denosumab は骨転移を予防する

Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial
Smith MR, et al.:Lancet. 379:39-46, 2012

抗RANKL抗体であるdenosumabが前立腺癌の骨転移を抑制するか検討した。
骨転移のリスクが高い内分泌療法中の前立腺癌の患者(PSA≧8.0ng/mLまたはPSA doubling time≦10.0月)1,432人がdenosumabまたはプラセボに無作為に割り付けられた。denosumab 群では有意に骨転移なし生存期間が延長したが、生存期間はプラセボ群と変わらなかった。(Denosumab, 43.9月、プラセボ, 44.8月)

  • ホルモン感受性がある段階からdenosumabを投与すると、そもそも骨転移を予防できるのか、それとも骨転移の画像診断が遅れるだけなのか、興味深い。しかしこの研究の組み入れ条件は超きわどいのに驚いてしまう。



9.食品、サプリメントと前立腺癌予防

Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT)
Klein EA, et al.:JAMA. 306:1549-56, 2011

PSAが4ng/mL以下、触診で前立腺癌の疑いがない症例に対して、セレニウムとビタミンEの摂取が前立腺癌の罹患率に影響を与えるか大規模国際RCT(the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial(SELECT))を行った。427の研究施設で35,533名が参加した。プラセボ群と比較し、ビタミンEはむしろ前立腺癌の発癌リスクを高めることが明らかになった。

Prostate cancer chemoprevention study: an investigative randomized control study using purified isoflavones in men with rising prostate-specific antigen
Miyanaga N, et al.: Cancer Sci. 103:125-30, 2012

PSA高値で、生検で癌の出なかった患者153名に1年間イソフラボンまたはプラセボを無作為割り付けで服用させた。1年後の生検で、イソフラボン群とプラセボ群で癌の発見率に有意差はなかったものの、(21.4% vs 34.0%, p = 0.140)65歳以上の患者については、イソフラボン群では有意差が生じた。(28.0% vs 57.1%, p = 0.031)

Coffee consumption and prostate cancer risk and progression in the Health Professionals Follow-up Study
Wilson KM, et al.:J Natl Cancer Inst. 103:876-84, 2011

コーヒーは多彩なポリフェノールやカフェインを含み、抗酸化作用や糖代謝、性ホルモンレベルに影響を与えることが知られている。47,911名でレギュラーコーヒーとデカフェインコーヒーの摂取と前立腺癌との関連を検討した。1日6杯以上コーヒーを飲むと前立腺癌のリスクが死亡リスクとともに減少した。

  • 酸化ストレスが癌や生活習慣病の進行に関与することから、抗酸化物質を摂取して、がん予防あるいは生活習慣病予防を図るのが、いわゆるサプリメントの考え方であるが、がん予防に関する限り、大規模臨床試験でうまくいった試しがない。ビタミンEとセレニウムはついに、レースから脱落した。一方、大豆イソフラボンが高齢者に有効、ということはdutasteride同様の治療効果(Lancet. 379(9821):1103-11, 2012 Dutasteride in localised prostate cancer management: the REDEEM randomised, double-blind, placebo-controlled trial.)があるのかもしれない。とりあえずソイ・ラテで前立腺癌予防!



10.Super Dry!

Nerve sparing can preserve orgasmic function in most men after robotic-assisted laparoscopic radical prostatectomy
Tewari A, et al.:BJU Int. 109:596-602, 2012

ロボット支援腹腔鏡下根治的前立腺全摘除術(RALP)を受けた患者の術後の性的オーガズムに及ぼす、温存神経と年齢との影響を検討した研究。性的オーガズムが解析可能であった408人の患者を対象とした。60歳以下では88.4%においてオーガズムを達成することが可能であり、60歳以上の男性の82.6%と比較して有意に高値であった(p<0.001)。また、両側神経温存(BNS)を受けた患者の90.7%がオーガズムを達成した。しかし片側温存もしくは非神経温存手術を受けた男性ではそれぞれ82.1%と60.8%に低下した。勃起率は、60歳以下とBNSを受けた人で有意に高かった。年齢と神経温存がRALP後のオーガズムと勃起機能に及ぼす影響の回復を規定する因子であった。

  • RALPでの神経温存後にオーガズムを達成することが可能である。精液がでないことからDry Ejaculationとも呼ばれるが、患者に聞いてみるとしばしば尿を漏らすこともあるようだ。



11.生検ロボ登場

Robotic transperineal prostate biopsy: pilot clinical study
Ho H, et al.:Urology. 78:1203-8, 2011

超音波ガイド下に2ヵ所の会陰部の皮膚穿刺でマッピング経会陰前立腺生検を実行するロボット(Bio X bot)が開発された。全身麻酔下で、経直腸的に超音波プローブを挿入し、前立腺の輪郭を定義する。生検は左右2ヵ所の会陰皮膚穿刺部から、尖部から底部へ向け円錐型に広がる方向で行った。生検の平均コア数は29本であり、手術時間は平均33分であった。20人のうち2人に、生検後の尿閉を認めた。敗血症、直腸の出血、または会陰血腫を認めなかった。

  • ランダム生検の究極像である生検ロボが普及しつつある。MRI画像と組み合わせることで、focal therapyへ応用する意図がある。



12.Focal therapy はQOLが高い

Focal therapy for localised unifocal and multifocal prostate cancer: a prospective development study
Ahmed HU, et al.:Lancet Oncol. 13:622-32, 2012

42人のPSA≦15 ng/mL, Gleason score ≦4+3, stage ≦T2の前立腺癌に対してHIFUでfocal therapyを行い、治療後の患者の負担を検討した。術前に性機能が保たれていた35人は1年後も性交可能であった。術前尿失禁のなかった40人では術後3ヵ月以降全員pad freeであった。術後にFACT-Prostateは有意に改善した。6ヵ月後生検で77%はcancer freeであった。

  • Focal therapyは低侵襲治療である。この記述的な前向き試験がLancet Oncologyに掲載されていることから、低コストで、患者負担感が少ない治療が望まれていることは確かであろう。



BPH/LUTS・OAB

13.アンドロゲン補充にデュタステリド?

Dutasteride reduces prostate size and prostate specific antigen in older hypogonadal men with benign prostatic hyperplasia undergoing testosterone replacement therapy
Page ST, et al.:J Urol. 186:191-7, 2011

高齢男性にとって、BPHとLOH症候群はありふれた疾患である。一方、アンドロゲン補充療法は排尿状態やBPHを悪化させる懸念がある。前立腺重量が30g以上、テストステロンが280ng/dL以下のLOH患者53人が1%のテストステロンゲルを毎日塗布したうえで、プラセボまたはデュタステリドを併用する無作為二重盲検試験を行った。治療6ヵ月後、デュタステリド併用群で前立腺重量は12%±2.5%減少し、PSAも35%±5%減少していた。一方、プラセボ群では前立腺重量が7.5%±3.3%増加し、PSAは19%±7%増加した。IPSSは両群で改善していた。高齢のBPHを伴うLOH症候群ではアンドロゲン補充療法にデュタステリドを加えると前立腺のトラブルは、なくなる可能性がある。

  • そもそもPSAが低ければ少々PSAが上昇しようと前立腺が大きくなろうとIPSSが改善していれば問題ない。むしろdutasterideはPSA高値のLOH症候群のホルモン治療に有効だろう。



14.頻尿患者にはLOHを疑え

Serum testosterone levels significantly correlate with nocturia in men aged 40-79 years
Liao CH, et al.:Urology. 78:631-5, 2011

40歳から79歳の男性において、性ホルモンとLUTSの関連を評価した。509名(平均58歳)のトータルテストステロン、DHT、エストラジオールを測定し、前立腺重量、IPSSとの関連を検討した。IPSS 8点以上の中等度から重度LUTSは高齢者において、糖尿病や高血圧を伴い、前立腺重量が高く、また、テストステロンは低値であった。テストステロン値はトータルIPSS、IPSSの蓄尿スコア、尿勢、夜間頻尿と逆相関していた。年齢等で補正するとテストステロンのみが夜間3回以上の夜間頻尿と統計学的有意に相関していた。

  • 睡眠不足がLOHを起こす(JAMA. 305:2173-4, 2011)ことから、低テストステロンそのものが頻尿を起こすかは疑問ではあるが、薬物治療抵抗性のLUTSではLOHを疑ってみるのもひとつだろう。



15.LUTSにはまず運動療法!?

Obesity, physical activity and lower urinary tract symptoms: results from the Southern Community Cohort Study
Penson DF, et al.:J Urol. 186:2316-22, 2011

40歳から79歳の7,318人について、約5年間にわたってIPSSを調査した。肥満、身体活動とLUTSの間に、関連性を認めた。身体活動性と体重超過を管理する事により、LUTSの危険性を低下させることが示唆された。

Obesity increases and physical activity decreases lower urinary tract symptom risk in older men: the Osteoporotic Fractures in Men study
Parsons JK, et al.:Eur Urol. 60:1173-80, 2011

前向きコホート研究であるThe Osteoporotic Fractures in Men Study(MrOS)で、LUTSと肥満度、身体活動度の関連を調べた。平均年齢72歳の1,695人において、対照群(BMI<25kg/屐砲鉾罎戮堂畭僚天押BMI:25.0-29.9kg/屐法肥満群では(BMI≧30kg/屐砲修譴召29%、41%LUTSのリスクが高まっていた。BMIで調整後も、身体活動度が高いとLUTSの発症リスクは減少した。

Tai chi for lower urinary tract symptoms and quality of life in elderly patients with benign prostate hypertrophy: a randomized controlled trial
Jung S, et al.:Evid Based Complement Alternat Med. 2012:624692, 2012

56人のLUTS患者を、週3回太極拳を行う群と対照群に無作為割り付けした。12週後、太極拳群ではLUTSが改善し、 QOLが高まった。また太極拳群では血中テストステロンが増加していた。

  • LUTSにも糖尿病と同じく運動療法が必要かもしれない。有酸素運動、筋力を使うレジスタンス運動、太極拳のようなアイソメトリック運動で臨床試験をしてみると面白いかも。



Men’s Health

16.育メンはテストステロンが低い

Longitudinal evidence that fatherhood decreases testosterone in human males
Gettler LT, et al.:Proc Natl Acad Sci U S A. 108:16194-9, 2011

テストステロンは交配期に高く、その後、子の養育に関わると低下することが知られている。父性がテストステロンを抑制するのか、テストステロンが低い男性の方が父親になりやすいのかは未だに明らかではない。フィリピン人624人の大規模縦断研究で、独身の男性(21.5±0.3歳)の中でテストステロンが高い男性は、結婚し父親となる傾向が有意に高かった。次に結婚し父親となった男性は、独身男性と比較すると夕方にテストステロンがより低下していた。3時間以上子供の世話をする父親は子の世話に介入しない父親と比較してテストステロンは有意に低かった。

  • テストステロンが高値だと、交配の成功率は上がるが、父親となった後、テストステロンは急速に低下する。子供を養育する上でのストレスや不眠などが関係しているのかもしれない。子育ては早いほうがよさそうだ。


17.指を見れば男性度がわかる!

Second to fourth digit ratio, adult testosterone level and testosterone deficiency
Garcia-Cruz E, et al.:BJU Int. 109:266-71, 2012

2D:4D指長比は胎児期の男性ホルモン暴露と負の相関がある。経直腸的前立腺生検を予定した患者204名について2D:4D測定を行った。低2D:4D比はより高いテストステロンと関与していた。

  • 2Dにはエストロゲン受容体が、4Dにはテストステロン受容体が多いといわれている。2D:4D指長比は年齢によっても変化する。(J Anat. 213:325-35, 2008)最近薬指が短くなってないですか?



18.飾りじゃないのよ涙は

Human tears contain a chemosignal
Gelstein S, et al.:Science. 331(6014):226-30, 2011

ヒトにおける感情的な涙の意味はほとんど理解されていない。ネガティブな感情から出る女性の涙を集めて、男性が嗅ぐと、男性が女性の顔の写真に感じるセックスアピールが減少し、性的興奮度やテストステロンレベルが減少した。さらに機能的MRI画像で検討すると、女性の涙を嗅ぐと脳における性的興奮が選択的に減少することを示した。涙の中には化学信号として働く物質があるらしい。

  • 泣ける映画はデートには良くないね!

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